Les inhibiteurs

Les inhibiteurs

Les inhibiteurs sont un moyen pour l’organisme de lutter contre ce qu’il perçoit comme un corps étranger. Cela signifie que dès qu’un concentré de facteur est perfusé, il est éliminé.

Cela ressemble à ce qui se produit lorsqu’une personne reçoit une transplantation d’organe. Le système immunitaire perçoit l’organe comme un corps étranger et essaie de le rejeter. Les gens qui reçoivent des transplantations d’organes doivent prendre des médicaments pour empêcher ce phénomène.

Chez les hémophiles qui fabriquent des inhibiteurs dirigés contre les concentrés de facteur, le rejet débute dès que le produit est injecté. Cela signifie que le concentré de facteur est détruit avant d’avoir pu enrayer l’hémorragie.

C’est une complication très grave de l’hémophilie, parce que les concentrés de facteur deviennent ainsi inefficaces. Le traitement des hémorragies n’agit plus. Les hémophiles qui ont des inhibiteurs sont exposés à un risque de difformités par suite des saignements qui affectent leurs articulations, sans compter que les risques d’hémorragie interne posent une menace bien réelle.

Les inhibiteurs affectent environ une personne atteinte d’hémophilie A grave sur trois à un moment ou l’autre de sa vie. La plupart des gens développent ces inhibiteurs alors qu’ils sont de très jeunes enfants, peu après avoir reçu leur première perfusion de concentré de facteur VIII. Certains développent par contre des inhibiteurs plus tard au cours de leur vie.

Les inhibiteurs affectent également une personne atteinte d’hémophilie A légère ou modérée sur 50. Ces inhibiteurs se développent habituellement à l’âge adulte. Ils ne font pas que détruire les concentrés de facteur VIII perfusés, ils détruisent également le facteur VIII de l’organisme lui-même. Par conséquent, les hémophiles qui étaient atteints à un degré léger ou modéré se trouvent ainsi atteints d’hémophilie grave. Heureusement, chez deux sur trois de ces hémophiles, les inhibiteurs disparaissent spontanément en moyenne en l’espace de neuf mois. Pour les autres, les inhibiteurs persistent et posent de graves problèmes.

Avec l’hémophilie B, les inhibiteurs sont beaucoup plus rares. Ils affectent environ une personne sur 100. Dans la plupart des cas, ces inhibiteurs se développent après une première perfusion de concentré de facteur IX. Malheureusement, chez les personnes atteintes d’hémophilie B, les inhibiteurs peuvent être extrêmement dangereux, parce qu’ils s’accompagnent parfois de réactions allergiques lorsque le facteur IX est administré.

Non. Les inhibiteurs affectent les gens à des degrés divers. Certaines personnes répondent ‘ faiblement. ‘ Cela signifie que les inhibiteurs sont présents à des taux faibles (ou titres faibles). Ils éliminent alors beaucoup plus lentement les concentrés de facteur perfusés.

D’autres personnes réagissent fortement. Leurs inhibiteurs sont alors présents à des taux élevés et se mettent en action rapidement lorsque les concentrés de facteur sont perfusés. Par conséquent, les concentrés de facteur perfusés sont rapidement neutralisés.

Les inhibiteurs peuvent même varier en intensité chez une même personne. Parfois, les inhibiteurs d’une personne sont très actifs et parfois, ils disparaissent presque entièrement.

Les médecins ne savent pas pourquoi précisément les inhibiteurs affectent certains hémophiles plus que d’autres, mais ils ont avancé deux hypothèses :

  • La première cause possible serait de nature environnementale, c’est-à-dire extérieure à l’hémophile. Les médecins croient qu’un élément du concentré de facteur déclenche la réaction du système immunitaire. C’est pourquoi de nombreux médecins qui traitent les hémophiles préfèrent leur faire changer de marque de concentré le plus rarement possible. Si un produit fonctionne bien et qu’il n’a pas provoqué la formation d’inhibiteurs, les médecins ne recommanderont pas à l’hémophile de passer à un autre produit, à moins d’avoir de très bonnes raisons.
  • La deuxième cause possible est de nature génétique. Certains hémophiles présentant une mutation d’un type précis de leur gène du facteur VIII peuvent être plus sujets à la formation d’inhibiteurs. Cela explique pourquoi le développement des inhibiteurs est parfois courant dans une famille. Les membres d’une même famille, bien sûr, partagent la même mutation génétique. Cette cause génétique de la formation des inhibiteurs est également très probable dans l’hémophilie B.

Les inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII s’installent également chez des gens qui ne souffrent pas de la héréditaire proprement dite d’hémophilie. C’est ce que l’on appelle l’hémophilie acquise, parce qu’elle débute après la naissance, parfois même à un âge avancé.

Les gens atteints d’une hémophilie acquise développent eux-mêmes des anticorps dirigés contre leur propre facteur VIII normal. Il s’agit par contre d’un problème rarissime, qui n’affecte qu’une personne sur un million chaque année. On l’observe :

  • après la grossesse
  • après une chirurgie
  • après un accident
  • après le développement d’un cancer
  • après la prise de certains antibiotiques ou
  • sans raison apparente.


Heureusement, ces anticorps ou inhibiteurs, peuvent être surmontés au moyen de traitements dans la plupart des cas. Le sang de la personne redevient capable de coaguler normalement.

Ce champ de la médecine affiche une feuille de route qui s’échelonne sur plus de 50 ans et aide les personnes atteintes d’hémophilie A à se débarrasser de leurs inhibiteurs au moyen d’un traitement appelé induction de l’immunotolérance (IIT). L’objectif est d’habituer le système immunitaire à la présence du concentré de facteur VIII pour qu’il cesse de le rejeter.

Différents protocoles d’administration de l’IIT fonctionnent bien. Ils reposent tous sur l’administration de doses élevées de facteur VIII pendant de longues périodes.

L’IIT est parfois requise pendant une période allant jusqu’à 36 mois. Elle s’est révélée efficace chez les deux tiers des personnes atteintes d’hémophilie A grave.

Les chances de succès de l’IIT sont meilleures chez les personnes dont le taux d’inhibiteurs est bas que chez celles dont le taux d’inhibiteurs est élevé.

Depuis l’avènement de l’émicizumab (Hemlibra), qui prévient très efficacement les saignements, même chez les personnes ayant des inhibiteurs, les traitements d’induction de l’immunotolérance sont utilisés moins souvent.

On dispose d’une bien moins bonne expérience de l’induction de l’immunotolérance chez les personnes atteintes d’hémophilie B. Cela est dû au très petit nombre de cas d’hémophilie B qui ont des inhibiteurs.

Et malheureusement, l’IIT semble également moins efficace chez ces personnes. De plus, bien des gens atteints d’hémophilie B présentant des inhibiteurs manifestent de graves réactions allergiques lorsqu’ils continuent d’utiliser des concentrés de facteur IX. Cela rend le traitement d’IIT risqué.

Chez certaines personnes qui ont des inhibiteurs, le traitement d’induction de l’immunotolérance n’agit pas et elles continuent de présenter des taux élevés d’inhibiteurs qui détruisent leur concentré de facteur aussitôt qu’il est perfusé. Ces personnes ont besoin d’autres types de traitements pour enrayer leurs saignements plutôt que d’éliminer l’inhibiteur.

Il existe plusieurs options thérapeutiques pour les inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII ou le facteur IX :

  • les agents de contournement sont des agents ciblés dérivés de facteurs de la coagulation qu’on utilise pour maîtriser les saignements chez les personnes atteintes d’hémophilie ayant des inhibiteurs. Comme leur nom l’indique, ces agents contournent les facteurs VIII ou IX plutôt que de les remplacer et favorisent l’hémostase d’une autre façon. Il existe deux agents de contournement : le concentré de complexe prothrombique activé et le facteur VIIa recombinant.
  • Le traitement sans facteur de remplacement appelé émicizumab (Hemlibra), qui imite l’activité du facteur VIII et en traite les inhibiteurs, et le concizumab (Alhemo), un agent de rééquilibrage qui bloque certaines protéines qui nuisent à l’hémostase afin de promouvoir la coagulation.

Les personnes atteintes d’hémophilie, quelle qu’en soit la gravité, et qui ont des inhibiteurs peuvent être traitées par :

  • concentré de complexe prothrombique activé (FEIBA)
  • facteur VIIa recombinant (Niastase RT)
  • émicizumab (Hemlibra)
  • concizumab (Alhemo)

Les personnes atteintes d’hémophilie B ayant des inhibiteurs peuvent être traitées par :

  • facteur VIIa recombinant (Niastase RT)
  • concizumab (Alhemo)

Lorsque l’usage d’Hemlibra sera plus répandu chez les personnes atteintes d’hémophilie A avec ou sans inhibiteurs, il y aura éventuellement peu de raisons de recourir à FEIBA ou à Niastase RT pour la prophylaxie dans l’hémophilie A. Toutefois, les agents de contournement demeurent nécessaires pour le traitement des saignements actifs (épisodes de saignements aigus) chez les personnes qui ont des titres élevés d’inhibiteurs, et dans les cas de chirurgie. Niastase RT est nécessaire pour le traitement des épisodes de saignements chez les personnes atteintes d’hémophilie A qui reçoivent Hemlibra en prophylaxie.

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